药物溶解度重要性和增强技术分析

溶解度的重要性

口服是目前最方便和最常用的给药途径，因为它易于给药，依从性高，成本低，无菌限制少，剂型设计灵活。因此，许多仿制药公司倾向于生产生物等效口服药物产品[1]。然而，口服剂型设计的主要挑战在于其生物利用度差。口服生物利用度取决于几个因素，包括水溶性、药物渗透性、溶出速率、首次通过代谢、系统前代谢和易受流出机制影响。口服生物利用度低的最常见原因是溶解性差和渗透性低。

溶解度对其他剂型如肠外制剂也有重要作用[2]。溶解度是实现药物在全身循环中所需浓度的重要参数之一，以实现所需的药理反应[3]。水溶性差的药物通常需要高剂量才能在口服后达到治疗血浆浓度。低水溶性是新化学实体制剂开发和仿制药开发中遇到的主要问题。任何被吸收的药物必须以水溶液的形式存在于吸收部位。水是液体药物制剂的首选溶剂。大多数药物为弱酸性或弱碱性，水溶性差。

在制药工业中开发的新化学物质中，40%以上几乎不溶于水。这些水溶性差的药物吸收缓慢，导致生物利用度极差。溶解度问题是配方科学家面临的一个重大挑战[4]。提高药物的溶解度从而提高其口服生物利用度是药物开发过程中最具挑战性的方面之一，尤其是口服给药系统。

低水溶性药物在胃肠道水溶液中溶解度差、溶出率低，常导致生物利用度不足。特别是对于根据BCS的II类（低溶解度和高渗透性）物质，通过增加药物在胃肠道中的溶解度和溶出率来提高其生物利用度。至于BCSⅡ类药物，速率限制步骤是药物从剂型中释放，在胃液中的溶解度而不是吸收，因此增加溶解度反过来增加BCSⅡ类药物的生物利用度[1,3,4]。

低溶解度化合物的缺点包括吸收和生物利用度差、静脉给药的溶解度不足、导致开发成本和时间增加的开发挑战、将负担转移到患者身上（频繁的高剂量给药）[2]。

溶解度改善技术

溶解度改善技术可分为物理改性、药物化学改性和其他技术。物理改性包括微粒化和纳米悬浮等粒径减小，多晶型、非晶型和共晶等晶体习性的改性，共晶混合物等载体中的药物分散，固体分散，固体溶液和低温技术。化学修饰包括pH值的变化、bufier的使用、衍生化、络合和成盐。其他方法。其它技术包括超临界流体工艺，表面活性剂、增溶剂、助溶剂、亲水性和新型赋形剂的使用，对于不同的水溶性差的药物，根据其特性可选择比较合适的溶解度改善技术。

（1）粒径减小

药物的溶解度通常与药物的粒径有内在的联系，随着粒径的减小，比表面积增大，从而导致与溶剂的相互作用越大，以达到增大溶解度的目的。

传统的粒径减小方法，如粉碎和喷雾干燥，依靠机械应力来分解药物。然而，粉碎所固有的机械力，如研磨和研磨，通常会对药物产品施加大量的物理应力，从而导致降解。在处理热敏或不稳定的活性化合物时，在粉碎和喷雾干燥过程中可能发生的热应力也是一个值得