您所在的位置：晶状体溶解性青光眼 >> 治疗手段>>
>> 独家百家论道青光眼的精准之道
独家百家论道青光眼的精准之道
文章来源：晶状体溶解性青光眼 发布时间:2019-6-24 13:58:26 点击数： 次
编者按
精准医学作为一项系统性工程，旨在运用基因组学、生物分子学等工具，针对每一个疾病个体寻求最合适的治疗方案。精准医学时代的来临，给临床各个学科的诊疗思路都将带来变革。在青光眼领域，精准医学的理念是否同样适用？中山大学中山眼科中心的葛坚教授回顾及探讨了青光眼疾病中的精准化诊疗。
青光眼如何精准？青光眼是全球首位不可逆致盲性眼病，病因多样且个体差异性大，导致疾病的诊断和治疗中都存在很多不确定因素，葛坚教授认为，精准医学带来的更精确的个性化治疗将更切合青光眼领域的临床诊治，并引领该领域未来的发展。
多项临床研究均表明，降眼压治疗是目前预防青光眼视神经损害最确切的治疗方法。进展期青光眼干预研究（AGIS）表明[1]，为了保护青光眼患者的视功能免受损害，应尽可能将眼压降至目标眼压而非正常眼压。临床中经常会观察到不同的青光眼患者的对相同眼压值的耐受情况不同，视野进展的风险也并不一致，使用相同降眼压药物后的眼压降幅也参差不齐。诸如此类的情况十分多见，如何预测这些个体差异带来的治疗的变异？近期的一些基于基因组学的研究已经针对上述疑问进行深入探索，其研究结果也带给临床诊治实践一些新的提示，而这些研究也表明着精准医学的触角早已延伸至青光眼领域。
SNP研究核苷酸多态性（SNP）主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性（图1），它是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上。SNP在人类基因组中广泛存在，平均每～个碱基对中就有1个，估计其总数可达万个甚至更多。SNP自身的特性决定了它更适合于对复杂性状与疾病的遗传解剖以及基于群体的基因识别等方面的研究，青光眼领域的SNP研究也十分具有意义。
图1.SNP图解
抗青光眼药物的精准化治疗葛坚教授指出，β受体阻滞剂是常用的抗青光眼药物，β受体主要分为3型（β1、β2、β3受体）。β1受体的编码基因多态性显著影响个体对药物的反应。β1受体的Arg纯合子人群基础眼压较高，对倍他洛尔的降眼压反应更明显，β2受体中Gln27Glu的CC基因型人群用药后能达到20%或以上的降压幅度[2]，因此，根据患者的基因型选择不同的β受体阻滞剂降眼压，会取得更好的效果。
临床中应用β受体阻滞剂时，可能存在减慢心率和导致哮喘的副作用。噻吗洛尔是非选择性β受体阻滞剂，因为价格低廉，应用较广，如何规避用药过程中潜在的药物副作用？研究发现噻吗洛尔主要经细胞色素氧化酶代谢，而细胞色素氧化酶有8种SNP亚型，其中ArgCys和SerThr两种类型的患者经药物治疗后眼压降幅无显著差异，但是ArgCys与噻吗洛尔减慢心率的副作用有关，而ArgCys的CC基因型有防止噻吗洛尔减慢心率的副作用[3]。因此在精准医疗过程中根据患者的基因型，在合适的患者中使用合适的β受体阻滞剂治疗，既可以降低医疗费用及患者的经济负担，又可以明显减少β受体阻滞剂的全身副作用。
前列腺素是所有降眼压药物中降眼压幅度最大的药物，但是不同患者中的其降眼压幅度也存在差异。深入研究发现，前列腺素类包括PGD2、PGE2、PGF2α以及PGI2四种类型。PGF2α受体存在于角膜上皮、睫状上皮及睫状肌等眼组织中，是参与房水循环的重要因子。拉坦前列腺素是PGF2α的类似物，可与PGF2α受体结合，而PGF2α受体的SNP高达10种，其中rs和rs能加强拉坦前列腺素的短期降压效应[4]。因此，青光眼患者会对不同的PG类降眼压药物有不同的反应。应根据患者PG类受体的基因型选择不同的PG类降眼压药。
激素性青光眼的基因易感性葛坚教授谈到，激素性青光眼在临床中并不少见，但是不同个体对激素的敏感性不同，应用激素后导致激素性青光眼的风险不一。如何判断一个独立个体在使用激素后发生青光眼的易感性？有学者通过深入研究发现，糖皮质激素受体的NS亚型与醋酸泼尼松龙的敏感性相关[5]，容易导致激素性青光眼；而NN亚型和Bcl1亚型就不容易导致眼压的升高[6]。这项研究结果对于临床中的激素应用将有很强的指导意义，有条件时，需要对局部应用激素的患者进行受体基因检测，以选择抗炎效果好，升压作用低的激素。
POAG进展的精准预测POAG患者青光眼进展的风险如何预测一直是青光眼领域的难题，精准医学方面的进展为这个老问题提供了新的解答思路。通过基因组学研究发现，Asp/GluAPE1基因可以减少POAG视野进展的风险[7]，而BDNFG/A以及HSP70-G/C基因将增加其视野进展的风险[8]，并且越来越多的青光眼易感基因被发现，并作为生物标记（Biomarkers）用于青光眼诊断。
青光眼视神经保护青光眼视神经损伤（图2）目前存在多种理论，如何应用药物进行视神经保护也是争议不断，但目前尚缺乏有确切疗效的视神经保护药物，钙离子拮抗剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂以及神经生长因子的相关研究值得进一步深入。有研究表明线粒体功能异常是青光眼的重要原因，因此针对性的小分子药物以及小肽药物的应用也进入研究阶段。葛坚教授指出，深入的基因层面的研究将进一步揭开青光眼视神经损伤的机制，与之相应的药物治疗也将更有效地实现视神经的保护。
图2.青光眼视神经损伤
总结葛坚教授谈到，要着重指出的是，精准医学的终极目标就是以患者为中心，引领和开辟个性化医疗新时代，为患者提供优质的、易获得的、负担得起的安全医疗服务，而这种终极目标的实现需要建立在：人类基因组学以及各种相关组学、大数据采集和分析、循证医学的基础之上。青光眼是终生性疾病，期待着精准医疗。
精彩内容来自百家论道的内容精选，包括：“精准医学，理性医学时代的来临”、“精准医学在眼科领域的应用及前景”、“精准医学在眼外伤学的应用及前景”、“青光眼的精准之道”等。
点击以下链接回放精彩内容：
☆葛坚教授：精准医学，理性医学时代的来临
☆孙晓东教授，朱鸿博士：精准医学在眼科领域的应用及前景
☆颜华教授：精准医学在眼外伤学的应用及前景
参考文献：
[1]TheAdvancedGlau [2]MccartyCA,BurmesterJK,MukeshBN,etal.Intraocularpressureresponsetotopicalbeta-blockersassociatedwithanADRB2single-nucleotidepolymorphism[J].ArchOphthalmol,,(7):-.
[3]YangY,WuK,YuanH,etal.Cytochromeoxidase2D6genepolymorphisminprimaryopen-angleglau [4]SakuraiM,HigashideT,TakahashiM,etal.AssociationbetweengeneticpolymorphismsoftheprostaglandinF2alphareceptorgeneandresponsetolatanoprost[J].Ophthalmology,,(6):-.
[5]SzaboV,BorgulyaG,FilkornT,etal.ThevariantNSofglucocorticoidreceptorinsteroid-inducedocularhypertensioninHungarianpatientstreatedwithphotorefractivekeratectomy[J].MolVis,,13:-.
[6]GerzensteinSM,PletcherMT,CervinoAC,etal.Glucocorticoidreceptorpolymorphismsandintraocularpressureresponsetointravitrealtriamcinoloneacetonide[J].OphthalmicGenet,,29(4):-.
[7]CuchraM,SzaflikJP,Przybylowska-SygutK,etal.TheroleoftheAsp/GlupolymorphismoftheAPE1geneinthedevelopmentandprogressionofprimaryopenangleglau [8]NowakA,SzaflikJP,GacekM,etal.BDNFandHSPgenepolymorphismsandtheirinfluenceontheprogressionofprimaryopen-angleglau 版权属《国际眼科时讯》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《国际眼科时讯》”
葛坚赞赏
