溶解度与药物研发上

　溶解度与药物研发（上）说明

因篇幅原因，溶解度与药物研发将分上下两部分。同时对参考文献做了较大的删减。

(上)涵盖的内容：溶解度对药物研发的影响、溶解度基本原理、接受范围、测定方法。

导读

溶解度是影响生物利用度的最重要的性质之一，不管是新药的发现阶段或开发阶段，仿制药的研发阶段，溶解度都是重点考察因素。

通过增加可电离基团、减小LogP和分子量，可以提高溶解度，成盐可提高溶出速度。

溶解度对药物研发的影响

溶解度是药物发现及药物开发最重要的因素之一。不溶性化合物能造成发现失败。低溶解度化合物会产生许多负面影响，其中包括：

口服药物后，吸收和生物利用度差

溶解度低，不能制成静脉注射剂型

人为造成生物测定活性值低

测定结果错误（生物学和性质试验）

药物开发困难（制剂昂贵且开发时间长）

加重患者负担（频繁地高剂量用药）

难溶性药物BCSII类或BCSIV的仿制药、改良型剂型，在开发及生产工艺上难度也较大。

溶解度的基本原理

溶解度是影响生物利用度的最重要的性质之一，也是确立生物药剂学BCS分类系统的重要参数。

20世纪80年代末和90年代初，在组合化学和高通量筛选技术出现以前，大部分难溶性化合物的溶解度在10?l00μg/ml。实际上，没有溶解度低于l0μg/ml的上市药物。

而现在，溶解度在1?l0μg/ml甚至lμg/ml的化合物也非常普遍。充分了解影响溶解度的因素，对解决溶解度差引起的处方缺陷是至关重要的。

溶解度随结构和物理条件而变化

溶解度是化合物在与其固相处于平衡状态时在溶剂介质中所能达到的最高浓度。应该记住，化合物并没有单一的溶解度值，溶解度取决于许多因素：

化合物结构溶液中引入化合物的物理状态

固态：无定形、晶体、多晶型

液态：预溶于溶剂中，例如二甲基亚砜（DMSO)

溶剂的组成和物理状态

溶剂的种类

助溶剂的含量(%)

溶液成分（例如盐、离子、蛋白质、脂类、表面活性剂)

pH

温度

测量方法

平衡时间

分离技术（例如过滤、离心）

检测手段（例如紫外、质谱、浊度）

例如，化合物的溶解度在pH7.4的缓冲液、模拟肠液、血液和含1%DMSO的生物测定介质中可能有很大差异。因此，为了正确使用溶解度数据，必须确定化合物条件及溶剂条件。

在药物发现阶段，为了更好地模拟体外和体内的实际条件，需进行各种溶解度实验以评估不同体系中溶解度的影响。

新药发现及开发阶段对溶解度的要求侧重点

发现阶段研究人员与开发阶段人员对溶解度的观点差别很大，

发现阶段采取任何可能的方法将化合物溶解于溶液中，以便能进行生物测定并证明某些概念。无定形及亚稳型均可采用，也乐于采用DMSO来提高溶解度。

开发阶段的目的是建立适合的人体剂型及完成法规审批程序所要求的详细技术研究。此时，增加溶解度的选项受到限制，不切实际地使用溶解体系将使研究误人歧途。晶型已被很好地表征，且开发阶段人员从不使用DMSO溶液。

溶解度的接受范围

由于口服药物的吸收是一个连贯并持续的溶出和渗透过程，传统上认为药物吸收不良是由于低溶出和/或低渗透性所致。

然而，随着近年来越来越多的低溶解性化合物成为候选药物，有些药物具有较快的溶出速率及较高的渗透性，但其口服吸收仍较差。由于药物在肠道中已经达到了饱和，进一步增大剂量也不会增加药物的绝对吸收量，在这种情形下，溶解度就变成了限制吸收的因素。

Lipinski()指出，当溶解度大于65μg/ml，口服给药剂量为lmg/kg时，溶解度似乎不是限制吸收的因素，但是当溶解度小于10μg/ml时，则有可能成为限制吸收的因素。

这些结论与最大吸收剂景（MAD)的理论一致（Johnson和Swindell，;Curatolo,)。MAD是一种概念性工具，描述了口服吸收的溶解度与剂量、渗透性、胃肠道体积以及滞留时间等参数间的关系，可用下列公式表示：

其中S为pH6.5(典型的小肠生理pH)时的溶解度；

Ka为通过大鼠肠道灌注试验获得的肠吸收速率常数；

SIWV为小肠肠液体积，通常为ml;

SITT为小肠中的转运时间，通常为min。

FDA采用的是更简单和保守的方法，即生物药剂学分类系统（BCS),根据BCS的定义，低溶解性的化合物是指在PH值1-7.5的ml水溶液中，溶解度低于总剂量的化合物。

需要注意的是，BCS作为一个指导原则，更适合于确定是否可预期体内外相关性(IVIVC)，并通过溶出度实验豁免生物等效研究。

研究结果表明，很多低溶解性的化合物(BCS分类II和IV)也有良好的吸收。根据对历史数据的分析，甚至可将MAD作为非常保守和简单的判定标准。

对于某些具有低pKa的碱性化合物，在肠液中的溶解性差，但在胃液中能溶解并且在肠液中能保持过饱和状态。而另一些化合物在肠液（如FaSSIF和FeSSIF)中溶解度远高于其在纯缓冲液中的溶解度。在这些案例中，采用FaSSIF或FeSSIF中的动力学溶解度估计MAD是更加实用的方法。

新药开发中溶解度的接受标准

药物化学家常问的一个问题是：“化合物所需要的最低溶解度是多少?”

这实除上取决于化合物的渗透性和剂量

Lipinski已建立了一种说明溶解度、渗透性和剂量关系的图形化表示法（图7.8)。

例如，若化合物具有中等渗透性（用“中Ka”表示），以及中等效价（完全吸收时为1.0mg/kg)，则完全吸收需要的最低溶解度为52μg/ml。若化合物剂量为10mg/kg,渗透性中等，且效价低，则溶解度必须增加10倍（μg/ml/mL),这些估算为在药物发现中优化溶解度提供了有用的指南。

在药物发现阶段的化合物溶解度评价方面，建议药物化学家使用如下分类等级：

10μg/ml溶解度低

10?60lμg/ml溶解度中等

60μg/ml溶解度高

上述分类范围试图为解决人体口服吸收过程中的溶解度问题提供一般性的指导原则，然而，这些标准数值对于液体制剂的动物给药显然太低。

表7.3估箅/体内药物发现研究中，以溶液方式给予大鼠时所需的溶解度。

这种溶解度要求通常远高于60μg/ml，而该值在药物发现阶段用于预测人体吸收时已被视为“高溶解度”。

不同的溶解度分类体系被用于药物发现和开发的不同阶段。建立这些体系旨在提供一般性指导原则，利用溶解度信息指导化合物的选择与推进。

溶解度的测定

测定溶解度的传统方法为摇瓶法，将过量的溶质置于装有溶剂的小瓶或烧瓶中使达到平衡

在控制温度的条件下振摇或搅拌，然后在不同时间间隔对过饱和的溶液进行测走。当连续两次测定结果保持不变时，可以认为溶解达到了平衡。

在进行溶解度考察时，应对残留的固体样品进行检查，确定是否发生了晶型的转化。在对残留固体取样时应小心，以确保未漏检水合物。

基于上述原因，同时对干燥品和湿品进行X射线粉末衍射分析是非常有用的。

对于难溶性药物，由于其溶出速率很低，需要更长的时间才能达到平衡。有多种方法可以提高饱和率，主要是通过调节溶出速率。使用过量的样品可以增加溶解时的有效表面积，也可将供试品进行预处理，以提高其有效表面积。

在混悬液中加人一个小的聚四氟乙烯小球后涡旋振摇或超声，就是非常有效的方法。在溶解度测定用样品中加人无定形样品可以达到临时的过饱和度，使溶出速率不再成为达到平衡的限制因素。

在对成盐药物的溶解度考察时应特别小心，避免由于盐转化为游离基对测定的影响。通常，同有溶解度极低的成盐药物以及弱酸、弱碱的盐会发生这种转化。

防止出现上述问题的方法之一就是，在与游离碱成盐的酸的稀溶液中测定其溶解度（Tong，)，然后通过对酸的同离子效应的校正，计算盐的溶解度。

只有在pH低于pHmax(对酸性药物而言，则大于pHmax)时呈混悬液的碱性药物，其溶解度才受盐溶解性的控制。当不能获得固态的成盐药物时，可采用原位盐筛选法（insaltscreeningmethod)估计成盐药物的溶解度(Tong和Whitesell,)。

在进行药物研发时，非平衡态溶解度，也就是经常被称之为“动力学溶解度”是非常有用的参数，可通过在缓冲液中加入该药物的DMSO溶液进行测定。

因为，很多的药物研发实验经常采用药物的DMSO溶液进行研究。另外，动力学溶解度还有助于更早地了解药物的低溶解性，当采用固体结晶进行溶解度测定时，具有低动力学溶解度的药物往往也不具有较高的平衡溶解度。

可采用不同的分析方法对动力学溶解性进行高通量分析，可以预见，动力学方法与平衡法的测定结果会有一些不同，难溶性药物具有高结晶性，动力学方法会显著高估其平衡溶解度。

所以，在筛选候选药物的过程中，解释结果并做出重大决定时，了解动力学溶解度数据的用途和局限性是非常重要的。

总结

溶解度是化合物在一定溶液条件下的最大溶解浓度。

对于药物的肠道吸收和口服生物利用度，溶解度是决定因素之一。

溶解度与药物研发（下）重点在溶解度的影响因素

来源：

1.《类药性质：概念、结构设计与方法：从ADME到安全性优化》

爱德华·H.克恩斯，邸力著

钟大放等译

2.《生物药剂学在药物研发中的应用》

RajeshKrishna,LawrenceYu著

宁保明，杨永健等译

3.《口服药物吸收与转运》

孙进主编

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