逆转生命的时钟吕垣澄等Nature封面报

　

「细胞重编程让老年细胞重新换发青春！」

——HeidiLedford

Micewithretinal-nervedamagecanhavetheirvisionrestoredthroughcellreprogramming.图片来源：Nature，Credit:QilaiShen/Bloomberg/Getty

随着细胞年龄的增长，成百上千的表观遗传学改变在DNA上累积，年龄导致的视神经细胞损伤会导致老年小鼠的视力下降甚至失明。

然而在最新的Nature上，科学家们通过基因治疗方式，实现了细胞表观遗传信息重编程，逆转了这种情况。

00年1月3日，哈佛医学院吕垣澄博士等人在Nature发表题为Reprogrammingtorecoveryouthfulepigeneticinformationandrestorevision的封面文章，提出一种逆转年龄相关的衰退，通过细胞重编程把细胞的时钟回拨，达到更年轻的状态，可以更好的修复和替代损伤组织。

在这项研究中恢复老年小鼠的年轻的表观遗传信息，使得其视神经细胞在损伤后能够再生，逆转了年龄相关的青光眼和衰老造成的视力下降。

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「这是一项里程碑式的突破！」，来自加州LaJolla索尔克生物研究所的发育生物学家JuanCarlosIzpisuaBelmonte说道，「这些结果清晰的表明哺乳动物中组织再生是确实能被增强的」。

尽管并非这项研究的参与者，他还是非常激动！

但研究人员也提醒说，到目前为止，这项工作只在老鼠身上进行，这种方法是否适用于人类，或者其他因时间而受损的组织和器官，还有待观察。

卓有远见的方法

衰老带给生命的影响是方方面面的。随着人的年龄增长，这些表观遗传变化会不断累积（添加、移除或改变DNA上的甲基等化学基团等）。

一直以来就有研究人员提出，追踪表观遗传变化可以作为校准分子时钟以测量生理年龄的一种方式，这种评估考虑了生物的磨损和撕裂，可能会与实际年龄有所不同，却更能反映实际的衰老状态。

BradSwonetz/Redux/Eyevine

图片来源：Nature

这是最早的「表观遗传变化导致衰老」学说的萌芽。

「我们提出这样一个问题：如果表观遗传变化是衰老的驱动因素，那么能否重启表观遗传组呢？」这样Nature研究的通讯作者，马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的DavidSinclair说，「能否这样逆转生命的时钟呢？」

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早在两年前就有课题组认为这种方法可能奏效，并进行了尝试。

年，Belmonte等人发表Cell文章报道了一项研究，在小鼠中表达4种基因（山中伸弥四因子，Oct4,Sox,Klf4和c-Myc四个转录因子）会造成小鼠比正常情况衰老更迅速。

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研究发现激活这些基因会导致细胞失去他们的发育学身份，如原本是皮肤细胞的倒退成干细胞样状态。

图片来源：Cell

然而Belmonte等人并未把这些基因保持激活，而是仅仅「打开」几天再关闭，寄希望于让细胞重返年轻而不改变其身份。

结果发现，小鼠确实衰老得更缓慢，并且表明具有更年轻的表观遗传标记模式。但这项技术也有缺点，如果基因出现多余的拷贝，或者表达时间过长，一些小鼠会产生肿瘤。

遗传学的开关

DavidSinclair实验室的吕垣澄博士一直致力于如何更安全的让细胞变得更年轻。

在这项最新的Nature研究中，他仅仅使用了三种Belmonte课题组此前使用的基因（Oct4,Sox,Klf4），去除了其中与癌症相关的c-Myc基因，将其导入细胞中。

更重要的是，他采用了一个巧妙的基因「开关」，可以通过小鼠饮水给药的方式调控基因的打开或关闭。

IllustrationbyNikSpencer/Nature

图片来源：Nature

由于哺乳动物在发育的早期失去了中枢神经系统元件的再生能力，吕博士和他的同事们决定在神经系统里检测他们的方法。

研究选择了眼部的视神经细胞为研究对象。

他们首先将病毒注射进眼部，观察这三个基因的表达是否能让小鼠损伤的神经细胞再生。——目前尚未有手段能够达到这一目的！

吕垣澄博士清晰的记得第一次看到受伤的眼部神经细胞再生的过程是多么激动人心。

「就像是水母一样从受伤的部位重新长出来，真是激动人心！」

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研究团队在此基础上继续展开，发现这个系统改善了与年龄相关的视力丧失或眼压升高的小鼠的视力（眼压升高是青光眼的一个标志）。

这种方法还将老鼠和实验室中生长的人类细胞的表观遗传模式重置为更年轻的状态。

跃迁到临床

据悉，这项成果已授权波士顿的一家公司LifeBioscience开展临床前的安全评估！

图片来源：LifeBioscience

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