溶解度测试方法

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辉瑞科学家在开发吡唑1的工艺的时候，需要除去10中的无机盐、乙酰胺，并在最终产品1中进一步除去1残留的乙酰胺，同时尽可能提高纯化的回收率。在开发纯化方法前，通常是先测试溶解度。单一溶剂中的溶解度筛选测试了醇类、酮、酯、醚、卤代烷、芳烃、烷烃、乙腈、酰胺类、DMSO、水等。文献未给出具体操作，通常我们的做法是，将底物在给定溶剂中升温打浆，冷却至室温，过滤，取滤液做HPLCassay分析。有时也可以考虑静置，取上层清液做含量分析。测试的溶剂较多时，一般不会用传统的往特定量溶剂中不断加固体物料的方法。热力学溶解度测试：将样品加入到已知含量的溶液中，在给定温度下打浆18小时。沉降，将上层过饱和溶液加入到一个已知重量的空瓶中，真空干燥除去溶剂，得到样品重量。混合溶剂中的动力学溶解度测试。加热特定酰胺10的23:76:11-BuOH:2-MeTHF:water的溶液至澄清。酰胺10和乙酰胺的相对浓度测试，以确定其他辅助溶剂是否可以帮助更好的除去乙酰胺。将mg酰胺10和mg乙酰胺（乙酰胺是固体哦，不是液体）以及搅拌子放在小瓶里，加入2-MeTHF(2.0mL)、水(10μL)以及辅助溶剂(μL)。将小瓶子在23°C搅拌平衡24小时，得到过饱和溶液。将上层清液转移到另一个去过皮的小瓶中，浓缩除去溶剂。残余物用核磁测试确认溶出来的乙酰胺和酰胺10的摩尔比例。根据回收得到的固体重量以及核磁确认的摩尔比，可以计算得到酰胺10和乙酰胺在溶剂中的溶解度。高沸点溶剂不能用这个方法得到质量溶解度数据。从上面数据可以看出，加入乙醇和异丙醇比正丁醇可以更好的除去乙酰胺，但是乙醇和异丙醇沸点比正丁醇低，在实际使用时可能会有问题（PS:原文未解释问题出在哪，估计是在处理过程中低沸的溶剂易损失，影响溶剂构成比例，从而造成除杂效果的变化）。而且，和之前没有乙酰胺的样品的溶解度数据相比较，较多的乙酰胺可能对酰胺10有溶解度，造成了更的产品损失。

参考原文：

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