1.1肽的定义和分类
对于大多数人来说,肽还是一个较为陌生的概念。事实上,我们人体中几乎所有细胞都受肽的调节,它涉及激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域。科学家已经证实:所有疾病的发生、发展、治疗、康复都与肽有关。
肽究竟是什么?
众所周知,蛋白质是细胞结构中最重要的有机物质之一。蛋白质就是构成人体组织器官的支架和主要物质,在人体生命活动中起着重要作用。可以说,蛋白质(protein)是生命的物质基础,没有蛋白质就没有生命。
氨基酸是蛋白质的基本组成单位。所有生物,从最简单的病毒到最高级的人类,千变万化的生物都是由完全相同的20种氨基酸组成的蛋白质构成的。蛋白质是由α—氨基酸按一定顺序结合形成一条多肽链,再由一条或一条以上的多肽链按照其特定方式结合而成的高分子化合物。蛋白质的氨基酸序列由对应基因所编码。除了遗传密码所编码的20种基本氨基酸外,在蛋白质中,某些氨基酸残基还可以被翻译后修饰而发生化学结构的变化,从而对蛋白质进行激活或调控。不同蛋白质的区别在于其氨基酸的种类、数目、排列顺序和肽链空间结构的不同。
现代生物学在研究蛋白质时发现了一种不同于蛋白质的中间物质。这种介于氨基酸与蛋白质之间的生化物质被称为肽,它比蛋白质分子量小,比氨基酸分子量大,是蛋白质的一个片段。
肽(peptide)是2个或2个以上α—氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物。
通常,由2个或3个氨基酸脱水缩合而成的肽分别称为2肽或3肽,依此类推为4肽、5肽等。一般认为,以氨基酸数量来划分,肽链上氨基酸数目在2~10个以内的为
寡肽#(oligopeptide),其中由2~4个氨基酸组成的就称为小肽;10~50个氨基酸组成的肽称为多肽;由50个以上的氨基酸组成的肽就称为蛋白质。下面简单介绍几种肽。1)小分子肽
小分子肽又称寡肽,或称为低聚肽,一般由2~10个氨基酸组成,拥有很多独特的生物活性,是蛋白质结构的功能片断,在生物体内具有重要的生理功能。小分子肽可介导细胞与细胞、蛋白质与蛋白质、细胞与蛋白质及其他非肽类药物、蛋白调控因子与基因表达之间的相互作用。所以,小分子肽虽然在生物体中含量较少,但活性强、作用大,是细胞分化、识别、免疫、应激、衰老及分子进化等一切生命过程的参与者或调节因子。
小分子肽具有分子量小、组织穿透性强、溶解性好、稳定性高、口服或注射给药都比较理想、可大量制备和较低免疫原性等特点。
2)生物活性肽
生物体内存在着天然的肽类分子,对机体的正常生命活动不可或缺,这些参与机体的生理活动的肽类分子称为生物活性肽(bioactivepeptides),简称活性肽。生物活性肽是由氨基酸以不同组成和排列方式构成的,是从2肽到复杂的线性、环形结构的不同肽类的总称。氨基酸作为肽的基本构成单位,其种类、数目与排列顺序的不同,决定了肽纷繁复杂的生物结构与功能。这些肽类可通过磷酸化、糖基化或酰基化被激活而发挥重要的生理和代谢调控作用。
通常,按照肽类化合物的不同来源,又可将其分为内源性肽和外源性肽。
3)内源性肽
内源性肽顾名思义是指源于生物体本身的活性肽,其特点是在体内含量极少而效应极强,分布广泛。
内源性肽在人体内有成百上千种,特别是大脑中的含量是最多的,如神经肽、脑啡肽、胃肠肽、胸腺肽等,它涉及人体的激素、神经、细胞生长和生殖各个领域,其重要性在于调节体内各个系统和细胞的生理功能。
4)外源性肽
外源性肽是指人体以外的肽类物质,即存在于天然动植物和微生物体内的天然肽类物质,以及动植物蛋白质经过降解后产生的肽类物质。那些直接或间接地来源于动物性食物或植物性食物蛋白质的肽,通常又称为食源性肽。
外源性活性肽在蛋白质消化过程中释放出来,通过直接与肠道受体结合参与机体的生理调节作用或被吸收进入血液循环,从而发挥与内源性活性肽相同的功能。如当人到了25岁的时候,人体就没法合成胸腺肽,这时外源性肽就可以取代胸腺肽,从而弥补体内的多肽激素,强化人的免疫功能和激活免疫细胞,使人体产生抗体。
内源性和外源性生物活性肽为肽类药物研发提供了巨大的天然资源宝库,以内源性或外源性生物活性肽为先导是新药研发的捷径之一,给药学研究人员提供了广阔的天地。
5)复合小分子肽
复合小分子肽是以天然动植物蛋白为原料,通过酸碱水解或酶解的方法生产的富含不同分子量的小分子肽和氨基酸的混合物。复合小分子肽不仅营养价值高,而且还具有广泛的生物学功能。
1.2小分子肽、蛋白质和氨基酸
近年来,科学家研究发现,小分子肽作为蛋白质的功能活性片段,不仅比蛋白质的营养价值高,能提供人体生长、发育所需要的营养物质,而且具有许多蛋白质所不具备的独特的生理活性。
1)小分子肽与蛋白质的区别
(1)小分子肽易吸收、无抗原性。
蛋白质是具有高度种属特异性的大分子,不易吸收,必须经过消化过程分解为氨基酸或小肽才能吸收。目前的研究认为,小肽能以完整形式被吸收进入循环系统时,没有任何废物及代谢物,能被人体全部利用。此外,蛋白质的分子量很大,一般在一万以上,分子量越大,表面的抗原决定簇就越多,化学结构也较稳定,不易被机体破坏或排除,在体内停留时间也较长,有充分的机会与产生抗体的细胞接触,刺激机体产生免疫反应。而小分子肽具有低抗原性或无抗原性。
(2)小分子肽生物活性极强,作用范围广。
小分子肽的生物活性高,在极其微量的情况下,也能发挥其独特的生理作用。小分子生物活性肽具有传递生理信息、调节生理功能的作用,维持着人体正常的生理活动。从细胞到组织器官,都可以发现小分子生物活性肽的作用。
(3)小分子肽结构易于修饰和重新合成。
由于小分子肽的结构相对于蛋白质而言要简单得多,因此小分子活性肽结构易于改造修饰,人工合成成本较低,这些特点为多肽药物的开发提供了广阔的前景。
(4)小分子肽不会引起营养过剩。
从营养上讲,小分子肽的营养优于蛋白质,蛋白质只有分解成小肽才能被吸收。过量摄入蛋白质会有一定副作用,因为蛋白质在人体内的分解产物较多,其中氨、酮酸及尿素等对人体会产生副作用,不仅增加肝脏负担,还容易引起消化不良,影响肾脏功能。美国科学家发布一项声明指出,食用过量的蛋白质会增加患癌症的风险,如直肠癌、胰腺癌、肾癌及乳腺癌。食用动物性蛋白质如蛋类、奶类及肉类过多,还可以诱发心脏病。痛风、肝肾功能衰竭的病人,更要限制蛋白质的摄入。而小分子肽摄入后不但不会引起营养过剩,而且还可以调节人体的营养平衡。
2)小分子肽与氨基酸的区别
蛋白质被摄入人体后,经过分解主要以氨基酸和小肽的形式被小肠吸收利用。小分子肽与氨基酸的区别主要表现如下。
(1)小分子肽的吸收代谢速度比游离氨基酸快,并且人体内利用小分子肽合成蛋白质的概率比氨基酸的利用率高约25%。
(2)小分子肽与氨基酸吸收机制完全不同。小分子肽吸收具有转运速度快、耗能低、载体不易饱和、无竞争性和抑制性等特点。
(3)人体能够吸收和利用的氨基酸只有20种。但是,不同种类不同数量的氨基酸,通过排列组合则可以构筑成百上千种小分子肽。这些小分子肽可以发挥各种各样的生物学作用。
(4)小分子肽具有氨基酸不可比拟的生理功能,它直接介入血细胞、脑和神经细胞、肌肉细胞、生殖细胞、内分泌细胞和皮肤细胞的新陈代谢,并且参与调节机体的各项生理功能。
与氨基酸运输体系相比,小分子肽具有吸收快速、生物利用效率高、耗能低、不易饱和等特点,因而可以利用小分子肽为某些特殊身体状况的人群补充营养,比如手术后特别是消化道手术后,尚处于康复期的患者;因精神压力、过度劳累及厌食等引起的肠胃功能失调者;运动后需及时快速补充氮源者;消化器官未发育成熟的婴幼儿或消化吸收功能开始衰退的老人等。
1.3小分子肽的特点
小分子肽具有以下特点:
(1)小分子肽结构简单、分子量小,可快速透过小肠黏膜吸收而不需要再次消化,也不需要耗费能量,具有%吸收的特点。因此,小分子活性肽的吸收、转化和利用是高效和完全的。
(2)小分子活性肽可以直接进入细胞内是其生物活性的重要体现。小分子肽可以透过皮肤屏障、血脑屏障、胎盘屏障、肠胃黏膜屏障直接进入细胞内。
(3)小分子肽的活性很高,往往很小的量就能起很大的作用。
(4)小分子肽具有重要的生理功能,涉及人体的激素、神经、细胞生长和生殖各领域,它可以调节体内各个系统和细胞的生理功能,维持人体的神经、消化、生殖、生长、运动、代谢、循环等系统的正常生理活动。
(5)小分子肽不仅能提供人体生长发育所需的营养物质,而且具有特殊的生物学功能,可防治血栓、高血脂、高血压,延缓衰老,抗疲劳,提高机体免疫力。
1.4小分子肽的营养吸收机制
传统的蛋白质营养理论认为,动物摄入蛋白质后首先在消化道内经过蛋白酶等内切酶的作用降解为分子量较小的寡肽,寡肽再经羧肽酶和氨肽酶等外切酶的作用生成游离氨基酸而被吸收利用,在此过程中,肽仅仅是蛋白质消化过程的中间产物,并没有特殊的营养意义。
Agar(年)首先证实了肠道能完整吸收双甘肽,但是由于受传统蛋白质消化吸收理论的影响,学者们对其他吸收方式不容易接受,并且由于双甘肽被认为是一种特殊的2肽,它的分子量很小,因此这一发现的重要性没有被认识到,直到20世纪60年代,Newey等第一次提出小肽被完整吸收的观点。Hara等(年)在小肠黏膜细胞上发现小肽载体,进一步证实小肽能完整地通过小肠黏膜细胞直接进入循环。20世纪90年代,小肽载体被克隆,小肽的吸收机制才逐渐被人们所认识。
已知的研究发现,小分子肽的营养吸收机制至少具有以下十大特点:
(1)小分子肽不需消化,可以直接吸收。传统上人们认为,只有游离氨基酸才能被动物直接吸收利用。近年来的研究表明,蛋白质在消化道中消化终产物的大部分往往是小肽,而且小肽能完整地通过肠黏膜细胞进入体循环。
(2)小分子肽吸收快速,耗能低且载体不易饱和。研究发现,哺乳动物对肽中氨基酸残基的吸收速度大于对游离氨基酸的吸收速度。Hara等(年)发现,大鼠对蛋白酶降解产生的氨基酸吸收强度比相应游离氨基酸高70%~80%。Daneil等(年)认为肽载体吸收能力可能高于各种氨基酸载体吸收能力的总和。实验证明,小分子肽比氨基酸更易、更快地被机体吸收利用,并且不受抗营养因子的干扰。
(3)小分子肽具有百分之百被人体吸收的特点。与游离氨基酸相比,小分子肽的吸收不仅迅速,而且吸收效率高,几乎全部被机体吸收。
(4)小分子肽以完整的形式吸收。小分子肽在肠道中不易进一步水解,能较完整地吸收进入血液循环。血液循环中的小肽能直接参与组织蛋白质的合成,此外,肝脏、肾脏、皮肤和其他组织也能完整地利用小肽。
(5)小分子肽的转运机制与氨基酸的转运机制有很大不同,在吸收过程中,不存在与氨基酸转运相互竞争载体或拮抗的问题。已知小分子肽存在三种转运系统:第一种是具有pH依赖的H+/Na+交换转运体系,不消耗ATP;第二种是依赖H+或Ca2+钙离子浓度的主动转运过程,需要消耗ATP;第三种是通过谷胱甘肽(GSH)结合的转运系统。
(6)由于避免了游离氨基酸在吸收时的竞争,小分子肽可以使摄入的氨基酸更加平衡,提高了机体蛋白质的合成效率。对于消化系统未发育成熟的婴幼儿,对于消化系统开始退化的老年人,对于急需补充氮源而又不能增加胃肠功能负担的运动员,对于那些消化能力差、营养缺乏、身体虚弱、体弱多病者,若以小肽的形式补充氨基酸,可以改善氨基酸的吸收,满足机体对氨基酸和氮的需求。
(7)小分子肽可促进对氨基酸的吸收。如当赖氨酸和精氨酸以游离形式存在时,两者相互竞争吸收位点,游离精氨酸有降低肝门静脉赖氨酸水平的倾向,而以肽形式存在时,则对赖氨酸吸收无影响。以小分子肽与氨基酸的混合物形式吸收是人体吸收蛋白质的最佳吸收机制。Leonard等(年)研究表明,患有遗传性氨基酸代谢病的患者不能吸收游离的中性氨基酸,但是可以吸收肽结合的中性氨基酸。
(8)小分子肽可以促进矿物质的吸收。小分子肽可与钙、锌、铜、铁等矿物离子形成螯合物增加其可溶性,有利于机体的吸收。研究证明,在生物体消化过程中形成的酪蛋白磷酸肽(CPPS)可促进钙、铁、锌、锰、铜、镁、硒等的吸收。这是因为钙、铁等金属离子必须在小肠黏膜上处于溶解状态时才能有效地被机体吸收。然而小肠环境偏碱性,钙、铁易与磷酸形成不溶性盐,从而大大降低了钙、铁的吸收率。CPPS可与钙、铁等金属离子形成可溶性复合物,在小肠中使可溶性钙、铁浓度提高,从而增强肠道对钙、铁的吸收。
(9)小分子肽被人体吸收后,可以直接作为神经递质,间接刺激肠道受体激素或酶的分泌而发挥作用。
(10)小分子肽可以促进肠道黏膜结构和功能发育。小分子肽可优先作为肠黏膜上皮细胞结构和功能发育的能源底物,有效促进肠黏膜组织的发育和修复,从而维持肠道黏膜正常结构和机能。
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