通过物理建模实现溶解度优化

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如何更有效地在先导物优化阶段预测和改善溶解度？不同于普遍的分子力学算法，晶泰科技提供并验证了一种基于量子力学和热力学循环预测方法，明确晶体堆积的可靠描述对溶解度的影响，提高评估的准确性，不仅能揭示先导化合物溶解度差的原因，还能进一步指导后续的化合物优化与制剂设计策略，有助于在药物发现后期及开发早期阶段的溶解度优化。

溶解度计算与口服药的生物利用度息息相关。根据美国食品药品监督管理局（FDA）统计，约75%管线中的口服药物候选分子存在低溶解度问题。在药物发现的优化阶段，研发人员往往通过相关的化学修饰来提高先导化合物的溶解度，以维持或优化其生物活性及ADME（吸收、分布、代谢、排泄）特性,再进行化学合成与快速动力学溶解度测量。这种动力学溶解度测量法费时且准确性低，测量值往往远高于热力学溶解度。面对这一研究挑战，现有的大部分溶解度预测方法主要依赖热力学溶解度数据库进行训练和计算，无法准确衡量晶体堆积对溶解度的贡献，降低了预测结果的精度，为溶解度优化带来难题，并阻碍临床前研发对药物有效性和安全性的评估。晶泰科技发表的这一论文利用物理模型改进相对溶解度的预测分析、指导先导物优化，并指出制约先导化合物溶解度的因素可能来自于化合物分子的不良水合性，且与相应晶型下的强晶格堆积效应密切相关。研究团队基于预测结果提出了可能的溶解度优化方案，验证了这一思路的优越性与应用潜力。此方法通过在更早期以更可靠的物理模型评估与优化溶解度，避免低溶解度问题在后期药物固态与制剂开发中造成更昂贵、费时的研发负担。图一：相关研究结果于年1月被MolecularPharmaceutics刊载基于升华的热力学循环法评估溶解度近年来，计算模型的发展为理性改善药物溶解度提供了新工具。根据物理化学的基本定义，有机分子的晶相溶解度可以由分子的溶解自由能得到，如下式：S0为溶解度，△Gsol为溶解自由能，P0为标准大气压，R为气体常数。△Gsol为溶解度估计的关键。为得到可靠的△Gsol，人们通常在固-液之间插入气相的参考态建立一个升华热力学循环，即：△Gsub和△Ghydr分别为升华自由能和溶剂化自由能（这里为水化自由能）。此方法能够准确考虑分子在晶体中的堆积（固态贡献）以及分子与水之间相互作用的自由能。而现有药物溶解度预测模型大多忽略晶体堆积，采用定量构性关系(quantitativestructure-propertyrelationship,QSPR)的统计方法，并非从上述严格的物理化学定义出发，预测精度有限(0.7-1.0log）。本文中，科学家期望通过可靠地预测升华和水合自由能来评估药物的溶解度。升华贡献可以通过分子动力学模拟或QSPR统计模型来估算，水化贡献可以通过QSPR、分子动力学或量子化学的方法获得。当然，溶解度也可以直接采用分子动力学模拟这一循环获得。除了升华热力学循环方法外，蒙特卡洛模型模拟、熔融热力学循环方法和态密度方法也能够用于溶解度的预测，但这些方法在模拟的精确性上也存在一定的局限性。为提高先导化合物溶解度的优化可靠性，晶泰科技团队发挥自身的技术优势，使用相对溶解度，并结合晶体结构预测(CSP)和量子力学方法，在准确预测水合自由能及升华焓的基础上，不仅大幅提高了溶解度的预测精度，也展示了从晶体堆积上优化先导化合物的新途径。相对溶解度模型根据上述1式中溶解度计算的热力学循环，溶解度S0可以使用logS0进行表达：然而，溶解度S0的获得通常需要通过声子计算或者动力学采样对Gsub进行准确预估。实际上，人们根据现有的计算结果统计得到，升华自由能的贡献主要来自于焓而非熵。因此，我们可以假设药物晶体的升华自由能由焓贡献主导，这样能够让我们避免由声子计算或动力学材料引起的计算消耗。于是，上式可以整理为：水合自由能COSMO-RS计算在水合自由能△Ghydr的计算中，研究团队选取了COSMO-RS计算模型。COSMO-RS模型通过使用量子化学得到的分子表面极化电荷来描述分子间的相互作用，进而预测化学势以及其它液相性质，如溶剂化自由能、溶解度等，并表现出较高的预测精度。由于API分子在水中可能分布有多个构象，这里研究团队使用开源的RDKit工具包进行构象生成，并根据能量截断选择了低能区域构象。随后，这些构像经过BP86/def-TZVP计算水平下完成气相结构优化，相应的极化电荷密度通过使用COSMO溶剂化模型的完美电解质溶剂在相同的计算水平下优化得到。上述量化计算均由TURBOMOLE软件完成；水合自由能则由COSMOtherm程序包完成。升华焓的量子化学计算本研究的升华焓由晶体的晶格能获得。利用晶泰科技领先的晶体结构预测技术，研究团队针对先导化合物的优化中的升华焓预测，对完整的晶体结构预测流程进行了简化，以求获得计算成本和效果的平衡，包括：将计算限定于10个最常见的有机分子空间群；仅对Z’=1的情形作考虑；使用GAFF2进行限制步数的结构生成。其后，通过紧束缚的密度泛函方法对力场排位前的稳定结构进行结构优化，再使用范德华泛函方法（optPBE-vdW）对优化后排位前的结构进行单点能计算。最终，选择单点能较低的个结构完成结构优化。化合物的升华焓从能量最低的晶格能得到，即：本研究选择苯甲酰基脲类（Benzoylphenylurea,BPU）衍生物与苯二氮卓类（Benzodiazepine,BDZ）衍生物为药物案例。图二.本研究使用的苯甲酰基脲类(BPU)和苯二氮卓类(BDZ)类化合物结构(a)(b)图三：实验溶解度logS0与-(△Hhub+△Ghydr)的相关性，其中(a)为BPU,(b)为BDZ。升华焓分别由GAFF2(左)和optPBE-vdW(右)两个理论水平获得。星标(*)为序列中溶解度最高的化合物。上图展示了两类化合物预测相对溶解度与实验溶解度间的相关性。可以看到基于量子力学方法的预测结果明显优于分子力场的结果。在苯甲酰基脲类（BPU）化合物的研究中，基于量子力学方法（optPBE-vdW）所预测的溶解度与实验测量值的线性相关系数和Spearman等级相关系数分别为R20.79，Rs0.87，而基于分子力场方法（GAFF2）的相关系数为R20.57，Rs0.74。对于苯二氮卓类（BDZ）化合物预测的结果与苯甲酰基脲类（BPU）化合物的类似，量子力学方法的线性和Spearman等级相关性系数分别为0.83和0.90，而分子力场的对应系数仅为0.38和0.50。先导化合物堆积优化分析本文证实，以量子力学进行晶格能计算能够显著改善苯甲酰基脲（BPU）和苯二氮卓类（BDZ）的溶解度预测结果，这也说明晶体堆积会对溶解度产生影响。基于范德华泛函方法（optPBE-vdW）的计算结果和基于COSMO-RS模型获得的水合自由能，我们进一步统计得到，升华焓与logS0的相关系数为0.83和0.81，而水合自由能与logS0的相关系数仅为0.01和0.34。由此，我们可以通过降低晶体堆积的贡献来优化化合物的溶解度。如苯甲酰基脲（BPU）的R1邻位取代可能通过破坏分子的平面性（BPU-2,5,7,11），或与尿素片段间的分子间氢键相互作用（BPU-9），导致升华焓的降低，继而改善溶解度。利用量子化学计算和晶体结构预测，本文团队建立了一套针对具有不同药物基团的先导化合物的相对溶解度预测计算方案。同时，基于量子力学的方法，晶泰科技的药物研发团队指出，制约先导化合物溶解度的因素不仅来自于化合物分子的不良水合性，还与相应晶型下的强晶格堆积效应密切相关。这意味着之后的溶解度可以从以下两方面来优化：

改变固体形式，如共晶或盐制剂、无定型态（如，通过喷雾或冷冻干燥技术）、减小颗粒尺寸等；

改变“溶剂”系统，如采用环糊精络合、助溶剂和表面活性剂增溶、以及脂质制剂等。

这些研究结果不仅提升了溶解度预测的精度，分析并阐明了影响先导化合物溶解度的机制，也有助于指导药物设计的早期开发与后期发现阶段的溶解度改善。图四：溶解度优化思路。左：先导物优化中“砖灰”分子和“油脂球”分子溶解度的优化方向；右：制剂开发中改善“砖灰”分子与”油脂球”分子的溶解度的最佳方案（“砖灰”分子：溶解度主要受以固态结构制约的分子；“油脂球”分子：水溶性差，溶解度主要受溶剂制约的分子）晶泰科技拥有自主研发的云端晶体结构预测平台，在本次计算中发挥了重要的作用。晶泰科技为全球药企提供晶型预测服务，支持全空间群、高Z’、高自由度的游离态、共晶、盐、溶剂合物和水合物等不同类型的晶体结构预测，可以快速可靠地为药物固态研发与专利申报提供关键支持，在成功率、完备性、可预测分子的复杂度、预测效率等多个方面都是行业更领先的解决方案。目前晶泰科技正通过与创新药企、学术研究组、实验机构的合作，进一步优化其算法，探索其晶型预测更广泛的应用场景与可能。团队介绍本研究成果由晶泰科技药物固态研发事业部中美科学家联合发布。第一作者Dr.YuriyAbramov任晶泰科技的科研事务副总裁，全美药学排名第一的UNCChapelHill药学院客座教授,晶泰科技RationalSolidFormDesign峰会组委会主席。作为计算化学与药物研发算法领域的资深专家，由他参与研发的多款药物已完成新药申报与成功上市。在小分子新药从头设计、化合物优化、固态研究等领域有丰富的成功经验，并发表多篇论文，著有多部相关领域书籍。加入晶泰之前，Dr.Abramov曾在辉瑞制药的研发岗位任职18年。本文其他作者来自晶泰科技药物固态研发事业部。该部门拥有包括晶型预测，单晶结构解析，盐、共晶虚拟筛选等多项计算类小分子药物固态研发技术，以及先进的固态研发实验平台，旨在通过量子物理、计算化学、人工智能等前沿算法与云计算，结合试验筛选和表征，打造新一代小分子药物固态研发平台，为产业提供新的固态研发思路和解决方案，帮助客户提升固态研发质量，提高研发效率，降低后期开发的风险和成本。了解更多，欢迎点击阅读原文与我们联络推荐阅读药物分子与靶标结合自由能优化算法的新思路晶泰科技与博腾股份达成战略合作，打造算法与实验深度结合的创新服务模式晶泰科技联手众生药业发布重要进展，氯喹或成新冠肺炎破局之药参考文献：Di,L.;Kerns,E.H.;Carter,G.T.Drug-likepropertyconceptsinpharmaceuticaldesign.Curr.Pharm.Des.,15(19),?.Lipp,R.Theinnovatorpipeline:Bioavailabilitychallengesandadvancedoraldrugdeliveryopportunities.Am.Pharm.Rev.,16,14?16.Saal,C.;Petereit,A.C.Optimizingsolubility:Kineticversusthermodynamicsolubilitytemptationsandrisks.Eur.J.Pharm.Sci.,47,?.Takano,R.;Sugano,K.;Higashida,A.;Hayashi,Y.;Machida,M.;Aso,Y.;Yamashita,S.Oralabsorptionofpoorlywater-solubledrugs:Computersimulationoffractionabsorbedinhumansfromaminiscaledissolutiontest.Pharm.Res.,23,?.Palmer,D.S.;Mitchell,J.B.Isexperimentaldataqualitythelimitingfactorinpredictingtheaqueoussolubilityofdruglikemolecules?Mol.Pharmaceutics,11(8),?.Jorgensen,W.L.;Duffy,E.M.Predictionofdrugsolubilityfromstructure.Adv.DrugDeliveryRev.,54(3),?.Lu?der,K.;Lindfors,L.;Westergren,J.;Nordholm,S.;Persson,R.;Pedersen,M.Insilicopredictionofdrugsolubility:4.Willsimplepotentialssuffice?J.Comput.Chem.,30,?.Abramov,Y.A.MajorSourceofErrorinQSPRPredictionofIntrinsicThermodynamicSolubilityofDrugs:SolidvsNonsolidStateContributions?Mol.Pharmaceutics,12,?.Ratkova,E.L.;Abramov,Y.A.,Baskin,I.I.;Livingstone,D.J.;Fedorov,M.V.;Withnall,M.;Tetko,I.V.EmpiricalandPhysics-BasedCalculationsofPhysical?ChemicalProperties.InComprehensiveMedicinalChemistryIII;Chackalamannil,S.,Rotella,D.,Ward,S.E.,Eds;Elsevier:Oxford,;pp?.Boothroyd,S.;Kerridge,A.;Broo,A.;Buttar,D.;Anwar,J.Solubilitypredictionfromfirstprinciples:adensityofstatesapproach.Phys.Chem.Chem.Phys.,20,?.Ozaki,S.;Nakagawa,Y.;Shirai,O.;Kano,K.Substituenteffectonthethermodynamicsolubilityofstructuralanalogs:Relativecontributionofcrystalpackingandhydration.J.Pharm.Sci.,,?.Briggner,L.E.;Kloo,L.;Rosdahl,J.;Svensson,P.H.InSilicoSolidStatePerturbationforSolubilityImprovement.ChemMedChem,9,?.喜欢本篇内容请点在看预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

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