前体药物方法对溶解度改善的影响

较差的溶解度是药物研发过程中面临主要问题之一，往往影响药物的药代动力学性质或很难形成制剂。而前体药物的发展可改善药物的药代动力、药效学和毒理学。因此总结前体药物改善溶解度影响实例，有助于拓阔药物研发思路。

1.酯类前体药物

一种理想的前药体应包含以下特征：(a)在吸收阶段耐水解；(b)弱活性或无活性；(c)水溶性好；(d)对细胞具有良好的渗透性；(e)在不同pH下化学性质稳定；(f)动力学上允许母体药物的释放。其中用于连接母体药物和载体的化学键---酯键，已被证明具有广阔的前景，因为它在体内和体外易水解断裂。下面将讨论一些使用酯的前药设计例子。

硫氧还蛋白系统参与保护DNA免于氧化损伤，其中涉及到如癌症、类风湿性关节炎等几种疾病。其中一些抑制剂，如萘醌螺缩酮化合物Palmarumycn(1)在体外已经显示出抗癌活性，然而体内试验失败，作者推测其体内活性的缺乏可能是由于其较高的亲脂性。因此，他们设计了含有氨基酯和两个吗啉类似物的前体药。甘氨酰酯衍生物2在水中比其母体药物溶解7倍之多，但与PalmarumycinCP1相比未显示出更加优良的活性。

MSX-2(3)是腺苷A2A受体的强效、高选择性拮抗剂。尽管在体外具有活性，但由于在水中的溶解度低，阻碍了其在体内研究。为解决此问题，研究者采用了两种不同方法：第一种方法引入磷酸亚基，以增加溶解度。引入磷酸基的前体药在水中显示较高的溶解度，然而口服施药后发现不易被吸收；第二种方法引进氨基酸，特别是L-缬氨酸。前体药物4在水中的溶解度为7.3mg/mL(小于磷酸基前体药9.0mg/mL，但优于母体药物)，且在室温水溶液中稳定长达4天，但在猪肝酯酶存在下，化合物经过生物转化而释放母体药物，具有6.9min的半衰期。

此外更多关于酯类前体药物改善溶解度的实例如下：

2.酰胺类前体药物

阿昔洛韦是一款抗病毒药物，但在水中具有较差的溶解度，同时也具有较低的生物利用度(10%-20%)。为了改善这些特征，两个肽键前体药物被发展。尽管这两款药物与母体的阿昔洛韦比较没有优异的抗病毒活性，但溶解度和稳定性增加，同时在单纯性疱疹病毒1型和2型中具有较好的抗病毒活性。

SB-3CT(14)是内肽酶基质金属蛋白酶2和9的高选择性抑制剂(MMP-2和MMP-9)。该酶在人类疾病，如癌症，神经元死亡，动脉粥样硬化和动脉瘤中的致病性已引起研究人员兴趣。由于SB-3CT(2.3μg/ml)在水中溶解度的局限性，使用氨基酸(甘氨酸，L-赖氨酸，L-谷氨酸和L-精氨酸)和二肽L-Arg-L-Arg作为载体的两个系列前体药物被开发(酯或酰胺键链接)。所有合成的前药在水中的溶解度显示出极大的改善(超过倍的增加)。众所周知，酰胺类化合物在血浆和血液中较酯类化合物水解慢。如化合物15释放活性药物进入血液中需要30min，同时该化合物在小鼠、大鼠和人肝微粒体中代谢稳定。此外，前药15在埃姆斯试验中证实为非致突变性物质。

DW(16)是一个对多种癌细胞系具有广谱强效抗增殖作用的化合物，但在临床前试验中，该类似物表现出胃肠道毒性。研究者设计了一系列新型氨基酸偶联物，用来改善它们的水溶性和防止毒性作用。所有合成的化合物比亲本化合物具有更好的水溶性和活性。最有前途的类似物17在人血浆中具有良好的再转换率，在口服途径的小鼠模型中拥有良好的生物利用度。

PC(18)为苯甲酰胺衍生物，被认为是一种有效针对FtsZ蛋白的抗菌剂。FtsZ酶在细菌细胞分裂过程中起关键作用，并认为这是抗生素发展过程中一个有前途的新靶点。为了克服形成剂型困难，两个新的前体药物被开发。第一个前药TXY(19)是N-曼尼希碱衍生物，在PBS(pH=7.4)溶液中的溶解度超过母体药物2.8倍，10mM柠檬酸溶液(pH=2.6)中为倍，适用于体内施药。此外，这种化合物在柠檬酸盐溶液中比较稳定，而在生理条件下(pH=7.4)可迅速转化为母体药物。体内研究表明，该前体药物对甲氧西林敏感和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌系统性感染腹膜炎的小鼠模型显示有效(分别为MSSA存活率%；MRSA存活率为67%)，而母体药物在这个模型中无效。

第二个前药TXY(20)为羧酰胺衍生物(柠檬酸盐溶液为倍)。有趣的是在PBS中溶解度降低。稳定性试验表明，TXY在柠檬酸溶液中稳定，而生理条件下被转换成PC，但速率慢于化合物19。在小鼠血清中发生转换快速，这表明为酶催化转化。前药20的口服生物利用度为29.6％，并在体内评估结果表明该类似物对MSSA(83％的生存)和MRSA(%的生存)的系统性感染治疗有效。

3.氨基甲酸酯类前体药物

CI-(21)为组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的强效抑制剂，而HDAC在调节基因表达中起着必不可少的作用，并有几个针对该靶点的抑制剂表现出抗肿瘤活性。尽管不良反应事件和较差的溶解性限制其使用，但设计的两个葡糖苷酸前药解决了上述问题。一个前体药物是通过连接子连接到葡糖苷酸(化合物22)载体，而另一个前体药物则直接通过氨基甲酸酯连接到葡糖苷酸(化合物23)。CI-的溶解度为0.08mg/mL，而两个前体药物则超过1mg/mL，两个化合物在不同的pH值(2.1和7.0)下均稳定。此外，前体药在NCI-H非小细胞肺癌细胞系中使用抗增殖测定法进行了评估。结果表明，前体药物显示出等效的抗增殖活性(IC50=20μM)，同时前体药物降低了细胞毒性，这也可能会降低母体药物的毒性作用。

通过用香豆素衍生物结合紫杉醇(24)产生三Photopaclitaxel前体药物，最好的水溶性化合物25展现出至少约倍高溶解性，该化合物在生理和贮存条件下稳定。在光转化试验中，氨基甲酸酯前药25在最低组织损害下快速产生母体药物紫杉醇。

4.碳酸酯类前体药物

为试图改善抗癌化合物CHS(26)的溶解度，一系列的前体药物被合成，其中使用碳酸酯基团连接四甘醇载体与母体药物结合形成前体药物---EB(27)，其溶解性超过母体药物溶解性倍(pH=5.5)。碳酸酯基选择性提供水解和快速释放活性药物。

5.醚类前体药物

Leu等人报道了一种抗癌化合物10-羟基喜树碱(29)的葡糖苷酸前体药物。研究者使用前体药物的方法，提高了母体药物的溶解度，在多种肿瘤细胞系中展现出抗肿瘤活性。为了改善10-羟基喜树碱的溶解度，通过3-硝基苄基作为连接子链接水溶性的葡糖苷酸载体而设计出的前体药物。前体药物28的溶解度为母体药物的80倍。该前体药物被酶切割活化后，进而发生1,6-消去反应释放活性母体药物。

6.亚胺类前体药物

有相关文献资料描述了一种新的双膦酸酯的阿霉素前药合成，用于治疗骨转移癌。为改善阿霉素的溶解度，水溶性二膦酸通过腙酸敏感键连接到母体药物。此外，二膦酸载体部分还可充当骨靶向配体，提高药物的选择性。前体药物30在pH=7.4时表现出相当高的稳定性，18小时后大约12％的阿霉素被释放。

7.磷酸酯类前体药物

磷酸酯常被广泛的用于前体药物设计过程中，它具有低pKa，稳定性好，水溶性好，同时也是很多酶的活性位点。因此磷酸酯前体药物的方法已被成功的运用到改善母体化合物的溶解度和生物利用度等方面。如HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦(LPV，31)和利托那韦(RTV，34)母体药物，与氧甲基磷酸和氧乙基磷酸的前药(32/33和35/36)相比，后者的水溶性超过和1倍。同时在小鼠和狗中的前体药物药代动力学研究发现母体药物有一个很高的血浆水平(口服路径)。

化合物37为抗菌剂，主要抑制DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV。由于较差的溶解性，Dowd等人合成了磷酸酯前体药物38，在生理条件下相比母体药物具有倍的水溶性。对S.aureus螺旋酶和拓扑异构酶IV具有类似的抵抗活性。

极光丝氨酸/苏氨酸激酶已被广泛的认为是最有希望的抗癌靶点，而SNS-(39)为抑制该酶活性中的一种化合物，但它在水中的溶解性差，为克服此缺点而对其进行前药设计，其中连接到母体药物的载体有几种，如酰基甲醛，含胺酰基甲醛和磷酸基。前体药物40为磷酸酯衍生物，溶解性超过母体药物倍。此外，尽管酰基甲醛衍生物显示出增加溶解性(8-20倍)，但它们相比磷酸酯前药具有更小的治疗效果。

8.其他化学类前体药物

卡马西平(CBZ)(42)是一种有效的抗惊厥药物，与其他的抗癫痫药相比，将导致更少的镇静和认知功能障碍；然而它在水中的溶解度为μg/mL，妨碍静脉给药。为了克服这个缺点，CBZ前体药物41和43改善了其溶解性。前体药物41的水溶液化学稳定性优于前体药物43。前体药物41在水中表观溶解超过mg/mL(pH=2.6)。静脉施药的体内药代动力学试验表明，前体药物41能迅速转变为活性CBZ。

磺酰胺基基团也被用于发展环氧合酶-2(COX-2)抑制剂PC(44)的前体药物，采用非消化道方式施药。前体药物表现出极大的改善其溶解度，从1.6μg/mL至20.3mg/mL。前体药物45在体内显示镇痛活性和水溶液稳定性，是一款有望用于注射剂型的COX-2候选抑制剂。

法莫替丁(46)是一款用于治疗和预防溃疡的组胺H2受体阻断剂。Vijayaraj等人通过引入亚砜基团合成法莫替丁的水溶性前药。该修饰(化合物47)增加了6.7倍水溶性。前体药物在pH=1.2和7.4时稳定，可能在治疗溃疡时有效。

9.上市前药

从-年，一些前体药物被发现并经FDA批准推向市场，这些药物中的部分重要药物总结表3中(黑体部分为母体药物，红色为前药载体)。

10.总结

前体药物的方法已被成功的用于改善母体药物的水溶性，这种方法可有效避免因溶解性差而造成限制应用的活性原型药物被遗弃。合理的选择载体和连接子的类型(如酯、酰胺、氨基甲酸酯和磷酸酯)，可能有助于确定药物的选择性，毒性和理想的生物转化。

此外，前体药物的方法可以被看作是在药物发现早期阶段的一个替代技术。这种技术可用于调节药物的药代动力学特性(吸收，分布，代谢和排泄)，以及较差的水溶性，这两项内容为临床前阶段的关键步骤。目前大多数前体药物表现出来的为酯和酰胺类化合物，这是由于酯酶和酰胺酶能水解它们，快速释放母体药物。此外，氨基酸也是最常用的亲水性载体，一些研究资料已证实它能有效地增加母体药物在水中的溶解度。还有一些其他的化学基团，如乙二醇基团(聚乙二醇和乙二醇)和苷类。

虽然近10年来FDA已批准多款前体药物上市，但并不是所有前体药物被设计用来增加水溶性。然而，许多药物都为这个目的而设计的，例如磷酸泰地唑胺，头孢洛林和磷丙泊酚钠。因此，前体药物方法是改善药物溶解度合理设计的重要工具。

注：本文编译如下文献

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