重磅CDE发布中药化学药品及生物制

来自：CDE编辑：蒲公英-雨轩

7月19日，CDE发布了《中药、化学药品及生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》，以下是原文：

根据《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号），为规范申报资料的提交，在国家药监局的部署下，药审中心组织制定了《中药、化学药品及生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》（见附件1-3），经国家药监局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。

自本文件发布之日起，申请人提出的药品注册申请，如涉及生产工艺和质量标准核准的，按照附件通用格式撰写生产工艺和质量标准；对于在审品种，涉及生产工艺和质量标准核准的，申请人与我中心未接洽或正在接洽的，按照附件通用格式核准，已完成接洽的，可按原有通用格式继续审评审批。

特此通告。

附件：1.中药生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南

2.化学药品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南

3.生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南

国家药监局药审中心

年7月15日

附件1：中药生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南

一、中药生产工艺通用格式和撰写指南

中药生产工艺通用格式和撰写指南仅为撰写中药生产工艺提供参考，具体品种应根据品种的实际情况和需要确定。

中药生产工艺

受理号：药品名称：

药品上市许可持有人：

生产企业：

生产地址（具体到厂房/车间、生产线）：

（如产品的生产涉及到多个生产企业，请列表分别说明每个生产企业的名称、地址以及职责；境外生产的药品，视情况增加药品分包装厂名称和地址、境内联系机构名称等内容）

一、处方

列出所用全部原料的种类及用量，标明投料形式。

表1中药处方

名称1

个制剂单位处方剂量

拟定商业规模处方剂量

备注2

原料1

原料2

……

制成总量

注：1、原料包含饮片、提取物等。

2、结合工艺中药材（饮片）前处理部分，注明处方原料的投料形式，如饮片、药粉等。处方的撰写一般可参照《中国药典》的相关规定。

二、原辅料、制备过程中所用材料、直接接触药品的包装材料

表2原辅料及包材信息表

原料

名称

药材产地

饮片等的生产企业

执行标准

备注1

辅料

名称

规格（或型号）

生产企业

执行标准

登记号及登记状态

备注

生产过程所用材料2

名称

规格（或型号）

生产企业

执行标准

备注

直接接触药品的包装材料和容器

名称

规格（或型号）

生产企业

执行标准

登记号及登记状态

备注

注：1、药材基原、采收期、质量要求等内容可以附件的形式分别列出。

2、如生产过程中使用到的大孔吸附树脂、硅藻土等。

三、制备工艺

由于具体品种的实际工艺情况不同，以下仅举例说明部分常见工艺步骤的方法、参数、条件及要求等。

1.工艺流程图

工艺流程图应完整、直观、简洁。建议以矩形文本框和箭头的形式提供产品的工艺流程图。

2.原辅料处理

（1）原料的前处理：明确药材（饮片）前处理的方法和条件，明确处理后原料的保存时间和条件等。如需经过浸润或软化等处理后切制的，应明确浸润或软化等处理的方法和条件，及切制规格等；需粉碎后投料的，应明确粉碎方法、粒径或粒度等；需破碎的应明确破碎方法、破碎后药材大小等；需炮炙的，应明确炮炙方法和条件（注明炮炙的依据），如加热温度、时间、辅料用量等。

（2）辅料及所用材料的处理：辅料及所用材料需处理的，应明确处理方法和条件，说明处理的操作流程和工艺参数，明确处理后辅料及所用材料的保存时间和条件等，并提供处理后辅料及所用材料的质量标准。

3.提取

明确提取方法及条件，提取用溶媒的种类、用量，提取次数，提取温度、时间，提取液过滤的方法及条件，以及提取液的贮存条件和期限等。如采用质量均一化方法处理后投料的，应明确相应的方法、条件、质量指标及要求。

4.浓缩

明确浓缩的方法、条件，如温度、压力、时间，浓缩液的贮存条件和期限等。明确浓缩液的相对密度或浓缩液重量（体积）与饮片的比例，明确浓缩液或浸膏的得率范围。

5.纯化

明确纯化的方法及条件，详述相关工艺参数。如醇沉，需明确醇沉用乙醇的浓度，醇沉前浸膏的相对密度（明确测定温度）或浓缩液重量（体积）与饮片的比例，醇沉前浸膏的温度，搅拌方法和条件，醇沉需达到的含醇量，醇沉静置时间和温度等，并明确醇沉液的贮存条件和期限等。

6.干燥

明确干燥的方法、条件及设备等，明确干浸膏得率范围。

7.其他处理

需根据具体品种的实际工艺情况，列出各单元操作步骤的相关方法、条件及要求。对各环节易出现的问题及处理方法，可以附件的形式进行补充。如滤材阻塞、损坏时更换滤材或维修处理的相关规定和质控方法等。生产中如有在线检测与控制的，应明确相关指标、方法及要求。

8.制剂处方

应明确辅料种类及用量。具体见表3。

表3制剂处方

名称1

个制剂单位的剂量

拟定商业规模的剂量

中间体1

中间体2

辅料1

辅料……

注：1、制剂处方中的中间体指制剂成型前的浸膏、干浸膏、挥发油等。如有直接用于制剂的提取物、药粉等也列入制剂处方，可根据实际情况确定合理的辅料用量范围。

9.制剂工艺

明确制剂处方，详述成型工艺的方法及参数，包括原辅料的加入方法、条件和投料顺序，以及成型方法及条件。

如颗粒剂应明确制粒的方法和条件、辅料的种类及加入方法、干燥方法及条件、颗粒粒度等。

四、主要设备

应提供生产工艺中各单元操作（如粉碎、提取、浓缩、纯化、配液、过滤、灌封、灭菌、干燥、制粒、压片等）中使用到的主要设备名称、设备型号、生产厂、工作原理、关键技术参数、产量范围等，应列表说明。

五、其他生产信息

对于生产工艺中的特殊设备、操作方法或相关过程的控制要求，应明确说明。如需充氮的，应说明制氮方法或氮气质控要求、氮气充入方式等。应明确生产规模，工艺参数应不超出规定的范围。如有其他需要说明的内容可另外增加附页。

六、附件

在“生产工艺”后可附上与药品质量有关的资料作为附件，如原料的内控标准、中间体质量标准、辅料及制备过程中所用材料的处理方法及质量标准等。

二、中药质量标准通用格式和撰写指南

（一）中药质量标准格式

国家药品监督管理局（黑体二号）

药品注册标准（黑体一号）

药品名称

汉语拼音

　　 　　 　　 　　 　　（如适用） 　　（如适用） 　　 　　/ 　　 　　（如适用） 　　 　　（如适用）

注：1、纸型：A4,此页不够时，另用A4型空白纸。

2、标题：四号黑体；正文：五号宋体

（二）中药质量标准撰写指南

一、药品名称

列入中药质量标准中的药品名称为其通用名称，包括药品正名与汉语拼音名，名称应符合药品通用名称命名原则。

二、

参照中国药典格式要求和用语规范等，描述组方药味的名称与用量。药味的名称应使用国家标准或注册标准中的饮片名称，避免使用别名和异名。固体药味的用量单位为克（g），液体药味的用量单位为克（g）或毫升（ml），各药味量一般以个制剂单位（片、粒、g、ml等）的制成量折算。

三、

参照中国药典格式要求和用语规范等，描述生产工艺中的主要步骤和必要的技术参数，一般包含前处理、提取、纯化、浓缩、干燥和成型等工艺过程及主要工艺参数。

四、

参照中国药典格式要求和用语规范等，按照制剂本身或内容物的实际状态描述其外观、形态、嗅、味、溶解度（如适用）及物理常数（如适用）等。通常描述外观颜色的色差范围不宜过宽。复合色的描述应为辅色在前，主色在后。

五、

参照中国药典格式要求和用语规范等，根据鉴别项目依次描述显微鉴别、理化鉴别方法。显微鉴别中的粉末鉴别指经过一定方法制备后在显微镜下观察的特征。理化鉴别包括物理、化学、光谱、色谱等鉴别方法。

六、

参照中国药典格式要求和用语规范等，详细描述各项检查的检验方法及其限度。

各类制剂，除另有规定以外，均应符合中国药典各制剂通则项下有关的各项规定。

七、

参照中国药典格式要求和用语规范等，详细描述浸出物检查的溶剂种类及用量、测定方法及参数等，并规定合理的浸出物限度范围。

八、

参照中国药典格式要求和用语规范等，详细描述特征图谱或指纹图谱的分析方法、指认的色谱峰、对照图谱、数据分析与评价方法（必要时，列出相关参数或其他特殊规定）等，并制定合格样品的指纹/特征图谱相似度及或相对保留时间等及其范围。

九、

参照中国药典格式要求和用语规范等，依次详细描述各含量测定项的测定方法，并制定相应的含量范围。

十、/

与说明书一致。

十一、

与说明书一致。

十二、

列出主要的禁忌和不良反应。属中医一般常规禁忌者从略。

十三、

制剂规格内容设定和规范表述，应参照国家局颁布的《中成药规格表述技术指导原则》等的相关要求。

十四、

贮藏条件的表示方法应参照中国药典要求规范书写，对贮藏条件有特殊要求的制剂需要予以说明。

十五、其他

质量标准的“复核单位”根据实际情况填写“中国食品药品检定研究院”、“**省（市、自治区）药品检验所（研究院）”等单位全称。

附件2：化学药品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南

一、化学药品生产工艺通用格式和撰写指南

化药原料药生产工艺信息表

受理号/登记号：药品名称：

生产企业：

生产地址（具体到厂房/车间、生产线）：

（如产品的生产涉及到多个生产企业，请列表分别说明每个生产企业的名称、地址以及职责）

项目

内容

生产现场核查批量/工艺验证批量

拟定商业生产批量（范围）

请明确关键起始物料的投料量以及对应的成品批产量范围。如已实施生产现场核查，请明确核查批次的具体批产量；如未实施生产现场核查，请明确工艺验证批次的批量。

请明确关键起始物料的投料量以及对应的成品批产量范围。

起溶

始剂

物、

料催

及化

所剂

用等

试

剂

、

起始

物料

名称

生产商

执行标准

试剂、溶剂、催化剂等

名称

使用步骤（如，步骤代号）

执行标准

直接接触药品的包材或容器

名称

生产商

执行标准

登记号及登记状态（如适用）

工艺流

程图

以各单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图。建议以附件的形式附于此表后。

生产工艺

生产工艺信息的基本要求：

1、提供完整的反应式和生产工艺。工艺描述应与工艺规程内容一致，应能使经过培训的专业技术人员根据工艺描述可完整地重复生产过程，并制得符合其质量标准的产品。建议以附件的形式附于此表后。

2、生产现场核查批次的生产应采用与商业生产一致的生产线和生产设备。

3、按生产现场核查规模或工艺验证规模提供生产工艺描述；并注明各步工序的规模及收率范围。

4、按单元操作过程描述工艺，包括各单元操作的反应方程式，所用物料的投料量及投料比（或摩尔比），工艺操作、工艺参数及参数的控制范围，生产过程质控（包括反应终点控制）的检测项目、方法及限度，中间产品的检测项目、方法（类型）及限度。

5、在描述生产工艺各单元操作时，注意：

（1）对于非化学合成原料药，可根据其工艺特点，参照上述要求对工艺步骤及操作进行详细的描述。

（2）对于不连续下个工序，应注明中间产品的存放条件及允许存放时间。

（3）对于无菌原料药，应详细描述相关物料的无菌处理、除菌/灭菌的工艺过程及控制参数。应明确无菌过滤所用滤器的生产厂、材质、孔径等信息。

主要仪器

设备

列明主要生产设备的生产厂、设备类型（如操作原理）、生产能力等信息。

可以附件的形式附于此表后。

备注

生产工艺中如用到特殊仪器设备、操作方法、检验方法以及在常规GMP要求之外增加了其他过程控制要求的，应明确阐述、说明。

注：

1）列表明确关键工艺步骤及工艺参数的信息，作为生产工艺信息表附件。

2）关键起始物料的来源、制备工艺（简单的工艺描述、合成路线图）、质量标准和分析方法作为生产工艺信息表附件。

请按现行版中国药典格式或其它适用格式规范整理关键起始物料的质量标准。涉及有关物质检查项的，应附杂质信息，包括结构式、分子式、分子量、化学名称。

3）关键中间产品的质量标准和分析方法作为生产工艺信息表附件。

4）原料药的放行标准作为生产工艺信息表附件。

如放行标准与注册标准一致，简单说明即可；如不完全一致，请列表对比放行标准与注册标准的异同，对比内容应包括项目、方法（类型）及限度，突出显示不一致之处。

对于不同于注册标准的项目（包括分析方法及增订项目），请按现行版中国药典格式提供规范的文字描述。无需赘述与注册标准一致的项目，简单说明即可。

说明：

1、进口制剂所用的原料药如不在中国市场销售，无需填写《化药原料药生产工艺信息表》。

2、物料、包材等的执行标准是指本原料药申请人的内控标准。表格中可填写国家标准、药典标准、企业标准等，无需列出详细内容。

3、请注意字体、格式与模板保持一致，页码请采用“第XX页/共XX页”的格式。

化药制剂生产工艺信息表

受理号：药品名称：

药品上市许可持有人：

生产企业：

生产地址（具体到厂房/车间、生产线）：

（如产品的生产涉及到多个生产企业，请列表分别说明每个生产企业的名称、地址以及职责）

项目

内容

处方

按下表列出原料药、辅料（包括pH值调节剂）的种类、用量。

如已实施生产现场核查，请明确核查批次的具体批处方量；如未实施生产现场核查，请明确工艺验证批次的批处方量。

成分

每个制剂单位

用量

生产现场核查批用量/工艺验证批用量

拟定商业生产批

用量（范围）

规格1

规格2

规格1

规格2

规格1

规格2

原料药

原料药1

原料药2

-------

辅料

辅料1

辅料2

------

总量

批量

/

/

备注：

1、在制剂制备过程中去除的物料（如溶剂、工艺助剂等）也应列入处方中，并在处方下的备注中予以说明；

2、过量投料情况请备注说明；

3、惰性保护气体无需列入处方，但应备注说明；

4、如投料涉及折干折纯，请明确计算方法。

原辅

料

原

料

药

名称

生产企业

执行标准

登记号及登记状态

辅

料

名称/型号（如适用）

生产商

执行标准

登记号及登记状态

直接接触药品的包材或容器

名称

规格

生产商

执行标准

登记号及登记状态

备注：必要时，请增加功能性组件的信息，如软袋包装大输液所用的阻隔外袋。

工艺流

程图

以各单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图。建议以附件的形式附于此表后。

生产工艺

生产工艺信息的基本要求：

1、提供完整的生产工艺。工艺描述应与工艺规程内容一致，应能使经过培训的专业技术人员根据工艺描述可完整地重复生产过程，并制得符合其质量标准的产品。建议以附件的形式附于此表后。

2、生产现场核查批次的生产应采用与商业生产一致的生产线和生产设备。

3、按生产现场核查规模或工艺验证规模提供生产工艺描述，注明各步工序的规模范围以及成品率范围。

4、按单元操作过程描述工艺，明确投料量或投料比、操作流程、工艺参数和范围，生产过程质控的检测项目、方法及限度，中间产品的检测项目、方法（类型）及限度，说明取样方式（根据具体产品考虑）。

5、在描述各单元操作时，注意：

（1）结合剂型、工艺的特点，对各关键工艺步骤的操作进行详细的描述。

（2）对于不连续下个工序，应注明中间产品的存放条件及允许存放时间。

（3）以注射剂为例，应明确原辅料的预处理，直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、除热原等操作；详细描述除菌/灭菌的工艺过程及参数，包括装载方式、灭菌温度、灭菌时间和目标F0值，初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与压差、流速等；说明商业生产中对包装系统密封性的检查和控制措施；请明确生产过程使用的塑料组件系统（如滤器、塑料软管等）的生产厂、型号、材质等信息；请说明各关键生产阶段的时间/保持时间。

主要仪器

设备

列明主要生产设备的生产厂、设备类型（如操作原理）、生产能力等信息。

可以附件的形式附于此表后。

备注

生产工艺中如用到特殊仪器设备、操作方法、检验方法以及在常规GMP要求之外增加了其他过程控制要求的，应明确阐述、说明。

注：

1）列表明确关键工艺步骤及工艺参数的信息，作为生产工艺信息表附件。

2）原辅料的内控标准和分析方法作为生产工艺信息表附件。

对于原料药的内控标准，请按现行版中国药典格式规范整理。如原料药关联申报或已有文号，请明确本文件中的内控标准与原料药注册标准的异同，如有差异，请列表对比说明，对比内容应包括项目、方法（类型）及限度，突出显示不一致之处，并给出不一致项目（包括分析方法及增订项目）的规范文字描述。

对于辅料的内控标准，如执行现行版中国药典标准，仅需在表格的执行标准中说明即可，无需列出详细内容；如与现行版中国药典标准不完全一致，请列表对比辅料内控标准与现行版中国药典标准的异同，对比内容应包括项目、方法（类型）及限度，突出显示不一致之处，对于不同于现行版中国药典标准的项目（包括分析方法及增订项目），请按现行版中国药典格式提供规范的文字描述。

对于进口制剂，所用原料药（如不在中国市场单独销售）的质量标准及分析方法的格式可与申报资料保持一致。所用辅料的质量标准如与现行版USP/EP等一致，仅需在表格的执行标准中说明即可，无需提供标准全文；如不完全一致，请列表对比异同，对比内容应包括项目、方法（类型）及限度，突出显示不一致之处，并给出不一致项目（包括分析方法及增订项目）的规范文字描述。

3）关键中间产品（如适用）的质量标准和分析方法作为生产工艺信息表附件。

4）制剂的放行标准作为生产工艺信息表附件。

如放行标准与注册标准一致，简单说明即可；如不完全一致，请列表对比放行标准与注册标准的异同，对比内容应包括项目、方法（类型）及限度，突出显示不一致之处。对于不同于注册标准的项目（包括分析方法及增订项目），请按现行版中国药典格式提供规范的文字描述，无需赘述与注册标准一致的项目，简单说明即可。

说明：

1、原辅包的执行标准是指本制剂申请人的内控标准。表格中可填写国家标准、药典标准、企业标准等，无需列出详细内容。

2、请注意字体、格式与模板保持一致，页码请采用“第XX页/共XX页”的格式。

3、对于多规格产品，请申请人根据产品特点、生产工艺情况，考虑合并或分别撰写各规格的工艺信息表。

二、化学药品质量标准通用格式和撰写指南

国家药品监督管理局（黑体二号）

药品注册标准（黑体一号）

1、具体格式及规范描述请参照现行版中国药典。

2、在制剂标准后增加（如适用）、，原料药标准后增加（如适用）和的信息。

注：

1、纸型：A4，此页不够时，另用A4型空白纸。

2、标题：四号黑体；正文：五号宋体。

3、页码请采用“第XX页/共XX页”的格式。

附件3：生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南

一、治疗和预防用生物制品制造及检定规程通用格式

二、按生物制品管理的体外诊断试剂制造及检定规程通用格式

三、生物制品药品注册标准通用格式

四、文本格式要求

五、撰写说明和注意事项

一、治疗和预防用生物制品制造及检定规程通用格式

核准日期：XXXX年XX月XX日

修订日期：XXXX年XX月XX日

药品通用名称+制造及检定规程

通用名汉语拼音

通用名英文名称

品种基本信息简介，包括：专有名称、起始材料（适用时，如血浆、生物组织、变应原等，修饰物如PEG、化学或生物毒性成分（偶联）、放射性核素）、表达体系（菌/毒种、细胞基质）、主要工艺步骤、佐剂名称（若有）。

预防用生物制品格式举例：本品为×××，系用×××病毒/细菌接种×××细胞/培养基，经培养、收获、浓缩、纯化、灭活后，加入×××佐剂制成。含×××等辅料。如果含防腐剂和抗生素，需注明。

治疗用生物制品格式举例：本品为×××，系用×××种子（如重组工程菌、病毒、工程细胞）/原材料（如血浆、修饰物、合成物）接种×××培养基/投料×××混均，经培养/提取/偶联/合成、收获、浓缩、纯化、灭活/处理后，加入×××制成。含×××等辅料。如果含防腐剂和抗生素，需注明。

1基本要求

明确生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具等所遵循的规范，如国内外GMP、药典等。

格式举例：生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具等应符合×××要求。

2制造

2.1生产用（工程）细胞（如适用）

2.1.1名称及来源

格式举例：生产用（工程）细胞为×××细胞，购自×××/由×××建立。如适用，需介绍其遗传特性/构建过程。

2.1.2细胞库的构建

描述细胞库建立及管理情况，明确各级细胞库及生产用细胞的具体代次（或细胞龄）和限传代次（或限传细胞龄）。

2.1.3细胞库的检定

逐项或列表明确检定项目名称、方法出处、合格标准（如按《欧洲药典》等×××/《中国药典》现行版四部通则检查/公司内部检测方法，应×××）。非药典收载方法，应在正文对方法进行概要性描述，并在附录中对企业自建质控方法进行具体描述（可参考《中国药典》方法描述）。

2.1.4细胞库保存

应明确保存条件。

2.2毒种/菌种（若适用）

2.2.1名称及来源

格式举例：生产用毒种/菌种为×××，购自×××/由×××建立。若进行了改造，需描述改造原理、具体过程及传代过程等。

2.2.2种子批的建立

描述种子库建立及管理情况，明确各级种子库及疫苗的具体代次和限传代次。

2.2.3种子批检定

逐项或列表明确检定项目名称、方法出处、合格标准（如按《欧洲药典》等×××/《中国药典》现行版四部通则检查/公司内部检测方法，应×××）。非药典收载方法，应在正文对方法进行概要性描述，并在附录中对企业自建质控方法进行具体描述（可参考《中国药典》方法描述）。

2.2.4毒种/菌种保存

应明确保存条件。

2.3生产用关键原材料

对生产用毒种/菌种、细胞之外的其他原材料，需提供关键原材料的名称、来源（生产商）、级别、质量标准等，质量标准如符合药典标准，注明药典版本；如为企业标准，应提供具体标准。

2.4原液

按照工艺流程逐项描述工艺操作、过程控制、中间产物检定、中间产物保存等步骤，工艺步骤描述中应纳入生产规模、主要工艺参数和控制范围。生产规模、工艺参数和控制范围应为经过验证的范围。特别